所有作者：方方 洪素丽 冯志勇 忻寅强 王期 傅珒 徐益苗 罗兰 殷志敏
作者单位：南京师范大学生命科学学院
论文摘要：肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）是肿瘤坏死因子超基因家族中重要的一员，它能够诱导多种肿瘤细胞发生凋亡，而对正常细胞几乎无毒性，已成为一种新的具有开发潜力的抗肿瘤药物。但是，并非所有肿瘤细胞都对TRAIL敏感，这使得TRAIL的开发应用受到一定阻碍。因此，肿瘤细胞对TRAIL敏感性的调控机制得到了人们的广泛关注。 各项研究均已证实，PI３K/Akt和Raf/MEK/ERK信号通路在介导细胞外刺激到细胞内反应、调节基因表达及抑制凋亡等方面起到了重要的作用。在某些肿瘤细胞中，用PI３K抑制剂LY２９４００２抑制Akt的活性或用MEK１/２抑制剂抑制ERK１/２的活性均可显著提高TRAIL引起的细胞凋亡的比率。 我们首先发现，在对TRAIL敏感的U９３７细胞中，LY２９４００２能够降低细胞对TRAIL的敏感性，U０１２６则具有与其相反的作用；两者共同作用也使细胞对TRAIL的敏感性显著下降。而在对TRAIL不敏感的K５６２细胞中，两种抑制剂共同作用使得细胞转变为TRAIL敏感型且作用效果远远高于两种抑制剂单独作用的相加。这些实验结果表明，在两种细胞中，PI３K/Akt和MEK/ERK两条信号通路之间可能存在着相互作用，共同调节肿瘤细胞对TRAIL的敏感性。 进一步研究发现，在U９３７细胞中，TRAIL能够持续抑制PI３K/Akt和MEK/ERK两条信号通路的磷酸化水平。在K５６２细胞中，Akt与ERK１/２磷酸化水平的变化呈现相反的现象，当Akt的磷酸化水平在３０min内达到最高峰时，ERK１/２的磷酸化水平降至最低；而在TRAIL刺激后期，前者的磷酸化水平降到低于本底的水平，后者的磷酸化水平则超过本底水平并持续至１２h。并且，在这两种肿瘤细胞中均存在着这样的现象：PI３K/Akt信号通路的激活会对MEK/ERK信号通路的活化起到一定的抑制作用。在U９３７细胞中过表达并激活Akt能够抑制ERK１/２的磷酸化水平并促使细胞更快发生凋亡；而ERK１/２的持续激活却促使细胞对TRAIL的敏感性下降。此外，两条通路均参与调节了促凋亡蛋白Bad的磷酸化水平并具有相反的作用。 综合以上实验结果，我们认为，MEK/ERK信号通路的磷酸化水平是造成U９３７和K５６２细胞对TRAIL具有不同敏感性的重要原因。当细胞中MEK/ERK信号通路的磷酸化水平较高时，细胞表现出对TRAIL刺激的不敏感；反之，对TRAIL的刺激敏感，细胞走向凋亡。而PI３K/Akt信号通路与MEK/ERK信号通路之间可能存在着某种竞争关系，前者对后者具有一定的调节作用，当前者被激活时即引起后者磷酸化水平的下降。两者共同作用，调节肿瘤细胞对TRAIL的敏感性。
关键词： 肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体 PI3K ERK 凋亡
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